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    公开号:WO1991012821A1
    申请号:PCT/JP1991/000280
    申请日:1991-03-02
    公开日:1991-09-05
    发明作者:Takashi Suzuki
    申请人:Shiseido Company, Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 非ステロイ ド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物
    [0002] 〔技術分野〕
    [0003] 本発明は、 非ステロイ ド系消炎鎮痛薬を舍む新規な水中油 型 （以下、 0 / W型と称する こともある） 乳化組成物に関す る。 より具体的には、 本発明の組成物はモノ アルキルグリ セ リルエーテルおよび親水性界面活性剤を必須成分と して含む こ とにより、 外皮用剤と して適する安定な乳化組成物を提供 する。
    [0004] 〔背景技術〕
    [0005] 非ステロイ ド系消炎鎮痛薬 （または抗炎症薬） は、 一般に 経口投与や坐剤投与に際して懸念される副作用を解消する目 的で、 局所に直接投与する多種多様な外皮用剤が開発されて きた。 これらの外皮用剤の製剤では、 非ステロイ ド系消炎鎮 痛薬の殆どが水や油分に溶解しに く いこ とから、 低級アルコ ール、 多価アルコール、 脂肪酸エステル、 ク ロタ ミ ト ン、 界 面活性剤などを併用して薬物を溶解させるか、 あるいは結晶 のまま微粉未状で媒体に分散し、 そして分散体の安定化を図 るためカルボキ シボリ マーなどの水溶性高分子化合物を配合 して増粘している ものが多い。 また、 非ステロイ ド系消炎鎮 痛薬の塩化合物がナ ト リ ゥム塩の形態になっていても水に対 して僅かな溶解性しか示さないこ とからさまざまな手法を周 いる製剤化が試みられている。
    [0006] これらの具体的なものとしては、 薬物を溶解するために低 級アルコールやプロビレンダリ コールなどの多価アルコール を多量に配合すると、. 一般に皮 J 安全性が低く なることを考 盧して低級アルコールを配合しない水系の乳化製剤が提案さ れている （例えば、 特開昭 57 - 98209号、 同 58— 185514号、 同 59— 11 6212号および同 61— 21 5320号公報参照） 。 これらの発 明はいずれも水溶性高分子化合物で増粘したものが殆どであ り、 薬物の経時での折出や、 薬物の放出性の観点から製剤中 での薬物の熱力学的活動度を高めることは非常に困難であつ た。 また、 水溶性高分子化合物を多く配合するために、 ベた つきがあり使用の触感的側面からは好ましいものといえない。 一方、 薬物の基剤からの放出性を高める目的で薬物を飽和の 状態で安定に製剤化する発明 （特開昭 63— 150221号公報参照） が公表されている力く、 高級ァルコールが配合されているため に薬物とエステル化反応をおこして著しく薬物の安定性を損 う欠点があった。 特に、 薬物の安定 P H領域が低いものでは、 高級アルコ ールとのエステル化反応を起し易く、 水の配合量 が多いほど反応が起り易い。 他方、 非ステロイ ド剤が塩 （ま たは塩形態化合物） の場合でも水:こ対する溶解性が悪いこと から油性軟膏 （特開昭 59 - 3321 1号公報参照） にする発明が知 られている力；、 このものは油ぼく、 使用感が悪いうえに衣服 を汚したりするので必ずしも好ましいものて'はない。 また-、 ク リ ーム剤 （特開昭 64 - 1 3020号公報参照） や液剤 （特開平 1 一 242521号公報参照） の発明が公表されているが、 特にク リ —ム製剤化に際し水溶性高分子化合物や高級アルコ ールを用 いるため、 これらの化合物を使用する上記組成物と共通する 課題が随伴する。
    [0007] その他、 ク リームや軟耷類を提供するものとして、 ーモ ノ グリ セリ ルエーテルとペース ト状態を呈する油状物質の組 み合わせからなり、 経皮吸収されうる生理活物質を舍有する 皮厣外用剤 （特公平 2 — 44815 号公報参照） や N—長鎮ァシ ル酸性ァ ミ ノ酸とグリ セ リ ンモノ アルキルエーテルからなる 水中油乳化安定剤 （特開昭 53— 113787号公報参照） が知られ ている。 前者は舍有する薬物の経皮吸収性を高めることを目 的とし、 皮) f閉塞性を高めた点に特徴を有する。 従って、 乳 化剤型としては主として油中水 （ w Z o ) に属する製剤を提 供する。 この製剤は、 ある程度改善されているとはいえ、 w / 0型特有の油ぽさを示し、 その上親油性の活性剤のみを 用いるので薬物を溶解する目的で極性の高い油成分を多く用 いると活性剤をも溶解するようになり乳化が非常に困難とな る。 したがって、 特定の薬物、 例えば、 ジク ロフ ユナ ックナ ト リ ウムのような塩形態の薬物を高濃度で安定に維持する 二 とが困難である。 後者は、 乳化組成物自体は安定であるとは いう ものの、 酸性域での安定性が疑問視される薬物への適用 は、 その組成から明らかなごと く必ずしも満足できる効果を 奏しない
    [0008] 上述の各乳化組成物または医薬製剤は、 それぞれ一定の諜 題を解決している ものの、 使用愍、 乳化組成物の安定性、 特 に、 特定の薬物を高含有率で有する場合のその安定性および 薬物自体の安定性の観点に立てば十分なものとはいえない。 そこで、 本発明は、 一般的に使用感に優れる 0 型に属 する乳化組成物であって、 非ステ αィ ド系消炎鎮痛薬を舍み. 皮膚外用剤として適する安定な組成物の提供を目的とする。
    [0009] 〔発明の開示〕
    [0010] 本発明者らは、 上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、 意外にも、 モノ アルキルグリ セ リ ルエーテルと親永性界面活 性剤の組み合わせからなる乳化組成物が、 非ステロイ ド系消 炎鎮痛薬を舍有する安定な乳化組成物を提供するだけでな く - 特に、 薬物自体の安定な持続を可能にすることを見い出し本 発明を完成した。
    [0011] すなわち、 上記課題は、 非ステロイ ド系消炎鎮痛薬を舍む 水中油型乳化組成物であつて、 モノ アルキルグリ セ リ ルエー テルおよび親水性界面活性剤を舍んでなる組成物、 によつて 解決される。
    [0012] 〔発明を実施するための最良の形態〕
    [0013] 本発明の組成物に含められる非ステロイ ド系消炎鎮痛薬と しては、 発明の目的に沿う限りその種類を問わないが、 特に- 分子中にカルボキ シル基を有する化合物、 例えばィ ン ドメ タ シン、 フルル'ビプロ フェ ン、 イ ブプロ フ ェ ン、 フゾレフ ヱナル 酸、 メ フ エ ナム酸、 ジクロフ エナ ッ ク、 ケ ト プロ フ ェ ン、 お よび ト ルフ エナム酸、 チア ノ プロフ ニ ン酸が適するものとし て挙げられ、 就中、 塩形態で施用されるジク ロ フヱナ ック、 トルメ チ ン、 ア ンフエナ ッ ク、 フゾレフ エナム酸、 フ エ ノ プロ フェ ン、 メ ク ロメ ンおよびロキソプロフェ ンなどのようなァ ルカ リ金属塩 （例えば、 ナ ト リ ウム塩またはカ リ ウ ム塩など） が適する。
    [0014] 本発明の組成物における非ステロィ ド系消炎鎮痛薬または その塩の含有量は、 剤形および使用する薬物の種類によりそ の最適量が変動するので制限される ものでないが、 薬理作用 を発現する量であればよ く 、 一般に 0. 1 〜： 10重量％、 好ま し く は 0. 5〜5. 0重量％である。
    [0015] 本発明の必須成分の一つであるモノ アルキルグリ セ リ ルェ 一テルは、 通常、 化粧料等のク リーム製剤の技術分野で高級 アルコールと同様に水と水和して固化剤 （ク リ一ム化剤） と して作用する化合物として知られている。 このよう なエーテ ル類の非ステロイ ド系消炎鎮痛薬への適用は、 ク リ ームの調 製に際して極めて有用であるが、 ゲル製剤およびローシ ョ ン タイ プの製剤をも著し く安定化する効果を奏する。 限定され る ものでない力く、 有用なモノ アルキルグリ セ リ ルエーテルと しては、 そのアルキル基が炭素原子数 12〜22個を有する直鎖 のエーテル類が挙げられる。 従って、 これらのェ一テルが有 するアルキル基には、 例えば、 ラウ リ ル基.、 ミ リ スチル基、 パル ミ チル基、 ステア リ ル基、 ァ ラ キ ドール基およびべへ二 ル基などが包含される。 これらェ一テルのアルキル基の鑌長 はあま り短かすぎる と固化作用が劣り、 逆に長すぎる と疎水 性が増して水との水和が弱ま り固化作用が劣るので好ま し く ない。 ま してゃ特公平 2 - 44815 号公報記載の発明で用いら れている分岐や不飽和結合を有する α —モノ グリ セ リ ルエー テルはク リームの固化作用を全く示さないので好ましく ない, 従って、 本発明で特に好ましいエーテル類としては、 炭素原 子数 16またば 18個のパルミチル基またはステアリル基をアル キル部としてそれぞれ有するへキサデシルグリセリルエーテ ル （キ ミルアルコール） およびォクタデシルグリセリ ルェ一 テル （バチルアルコール） を挙げることができる。 これらの モノアルキルグリセリルエーテルは、 単独または任意の混合 物として使用することができる。 そして、 一般に製剤中へ 0. 5〜10重量％、 好ましく は 1. 0〜 5. 0重量％の割合で配合 される。
    [0016] もう一つの本発明の必須成分は、 本発明の組成物を o w 型に属せしめる親水性界面活性剤である。 このような界面活 性剤としては非ィォン性界面活性剤またはィォン性界面活性 剤のいずれのタイ プも用いることができる。 使用できる非ィ ォ ン性界面活性剤と しては、 例えば、 ボ リ ォキ シヱ チレンソ ルビタ ン脂肪酸エステル、 ポ リ エチ レ ンダリ コール脂肪酸ェ ステル、 ポ リ オキ シエチ レ ングリ セリ ン脂肪酸エステル、 ポ リ エチ レ ンアルキルエーテル、 ポ リ オキ シエチ レ ンポ リ オキ シプロ ピ レ ンアルキルエーテル、 ポ リ オキ シエチ レ ンアルキ ルフエ二ルェ一テル、 ポ リ オキ シエチ レン硬化ヒ マ シ油、 ポ リ グリ セリ ン脂肪酸ヱステル、 シュガーェスルなどが挙げら れ.る。 一方、 イ オ ン性界面活性剤としては、 例えば、 アルキ ル硫酸塩、 ポ リ オキ シェチ レ ンアルキルエーテル硫酸塩、 ァ ルキルリ ン酸塩、 アルキルスルホ ンカルボン酸塩-. ト リ エタ ノ ールァ ミ ン、 ジエタノ ールァ ミ ン、 ジイ ソブロノ、'ノ ールァ ミ ン、 塩基性ア ミ ノ酸である リ ジン、 アルギニンなどのア ミ ン塩が挙げられる。 このう ち、 広範な薬物の安定性の観点か らは、 非イ オ ン性界面活性剤が好ましい。 このような界面活 性剤は、 一般に本発明の組成物中 0.05〜20重量％、 好ま し く はこのような界面活性剤は、 一般に本発明の組成物中 0.05〜 20重量％、 好ましく は 0. 1 〜10重量％の範囲内で舍めるこ と ができる。
    [0017] 発明によれば、 上記非ステロイ ド系消炎鎮痛薬のいずれに ついても安定な乳化組成物を提供するが、 それらが上述のよ うに塩形態で施用されるタイプの薬物の場合には、 HS03- S03——および S205—から選ばれるイオンを少なく とも 1種生 ずる硫黄舍有化合物をさらに舍むことでその薬物自体の安定 性をさらに高めることができる。 これらの添加は、 本発明の 乳化組成物の着色を有意に防止する。 このような硫黄舍有化 合物としては、 化合物、 例えば亜硫酸水素塩 （亜硫酸水素ナ ト リ ウム、 亜硫酸水素力 リ ウムなどの亜硫酸水素アル力 リ金 属、 亜硫酸水素ァ ンモニゥム） 、 亜硫酸塩 （亜硫酸ナ ト リ ゥ ム、 亜硫酸カ リ ウム等の亜硫酸アルカ リ金属、 亜硫酸カルシ ゥム、 亜硫酸バリ ゥム等の亜硫酸アル力 リ土類金属） 、 ピ口 亜硫酸塩 （ ピ口硫酸ナ ト リ ウム、 ピロ亜硫酸カ リ ウムなど Θ ピロ亜硫酸アル力 リ金属） などがあげられる。 これらの変色 防止剤の配合量は、 系の PHにも左右されるが製剤の 0.02重量 %〜 0. 5重量％'、 好ま し く は 0.05重量％〜 0. 2重量％がよいく なお、 これらの配合量が 0. 5重量％を越えると乳化が困難に なり好ま し く ない。
    [0018] また、 本発明の組成物は、 一般的な乳化組成物に添加され るその他の成分を舍めるこ ともできる。 このような成分の代 表的なものとしては、 極性の高い油成分を挙げるこ とができ る。 このような油分は、 一般的に本発明組成物中の薬物舍有 量を高めるのに寄与する と共に組成物の安定性に悪影響を及 ぼさない。 このような油成分の具体例としては、 カルボン酸 ジアルキルエステル、 例えばフタル酸ジェチル、 フタル酸ジ ブチル、 ィ ソプロピルミ リ ステー ト、 ァゼライ ン酸ジィ ソプ 口ピル、 アジビン酸ジイ ソプロ ピル、 ァジビン酸ジブチル、 ァジピン酸ジイ ソプチル、 セバシン酸ジエル、 セバシ ン酸ジ ブチルなどの全炭素数が 12〜22のァジビン酸ジアルキルェス テル、 全炭素数が 13〜23のピメ リ ン酸ジアルキルエステル、 全炭素数が 14〜24のスベリ ン酸ジアルキルエステル、 全炭素 数が 13〜21のァゼライ ン酸ジァルキルエステル、 全炭素数が 14〜22のセバシン酸ジアルキルエステル及び全炭素数が 12〜 24のフタル酸ジアルキルエステルが挙げられ、 特に好ま しい ものと してはアジビン酸ジェチル、 ァジピン酸ジィ ソプ口 ビ ル、 アジピン酸ジブチル、 セノ シ ン酸ジェチル、 セノ シン酸 ジブチルなどが挙げられる。 これらの使用量は目的によって 広範に選ぶこ とができるが、 一般的に 5 〜50重量 、 好ま し く は 10〜30重量％の範囲内で使用する ことができる。
    [0019] その他の使用できる添加剤としては、 各種外皮用剤に通常 使用されるビース ヮ ッ クス -、 ステァ リ ン酸 ·、 水添硬化油など の固型油分 ； ヮセ リ ン、 ラ ノ リ ン、 牛脂、 豚脂、 硬化油など の半固型油分 ； 流動パラ フ ィ ン、 ス ク ヮ ラ ン、 シ リ コ ン、 ォ リ ブ油、 ゴマ油などの植物油 ； プロ ピレ ングリ コ一ル、 グリ セ リ ン、 ポ リ グリ セ リ ン、 1 ， 3 —ブチ レ ングリ コールなど の保湿剤 ； 低級アルコール ； ベン ト ナイ ト、 カルボキ シビ二 ルポリ マ一などの水溶性高分子 ； レシチ ンなどの増粘剤 ； 防 腐剤、 緩衝剤および抗酸化剤などを、 剤形に応じて適宜添加 することもできる。
    [0020] 本発明の乳化組成物の調製は、 当該技術分野で既知の各種 製剤方法により実施することができる。 例えば、 上記非ステ ロイ ド系消炎鎮痛薬をク口タ ミ ト ン、 セバシン酸ジエステル などの極性油に予め 50〜60 'Cに加熱溶解させる。 また、 ステ ア リ ン酸、 バチルアルコール、 硬化油、 軽質流動パラ フ ィ ン- 界面活性剤、 防腐剤を 75〜80 に加熱溶解させ、 70 'Cに温調 した後に予め調製した薬物相を添加して油相とする。
    [0021] 一方、 精製水にグ リ セ リ ン、 1 , 3 —ブチ レ ング リ コール. 緩衝剤、 水酸化カ リ ウ ム、 カルボキ シビニルポ リ マー、 必要 により亜硫酸ナ ト リ ウ ムを添加し、 次いで 70てにて加熱撹拌 溶解し水相とする。 撹拌しながら油相を水相に徐々に添加し て予備乳化を行った後、 ホモ ミキサー処理を行い、 次いで撹 拌冷却するこ とにより安定な o Z w型ク リームが得られる。
    [0022] さらに、 基剤中の薬物の熱力学的流動度を高めたい場合に は、 2段階乳化法 （特開昭 63— 150221号公報参照） によ り そ 二で用いる高級アルコ ールの代りにモノ アルキルグ リ セ リ ルエーテルを用いれば経皮吸収性の優れた安定な製剤をつく る こ とができ る„ 〔実施例〕
    [0023] 次に、 実施例により本発明を更に具体的に説明するが本発 明はこれらによって何等限定されるものではない。
    [0024] 例 1 ク リ ーム製剤
    [0025] 組 成 本発明 1 比較例 1 ィ ン ドメ タ シ ン 1.0% 1.0% ク ロタ ミ ト ン 2.0 2.0 パナセ一ト 875(日油製） 15.0 10.0 軽質流動パラ フ ィ ン 4.0 2.0 ステア リ ン酸 4.5 2.0 硬化油 5.0 5.0
    [0026] P0E(40モル）
    [0027] ステア リ ン酸エステル 2.0 2.0 グリ セ リ ンモノ ステア レー ト 3.0 3.0 セタ ノ ー レ 6.0 ノヾチ レア レコ 一ル' 1.7
    [0028] ェチ レノヽ'ラ ベ ン 0.2 0.2 グリ セ リ ン 10.0 10.0 ソ ノレヒ" ト ーノレ 5.0 5.0 亜硫酸ナ ト リ ウ ム 0.1 0.1 精製水 100.0に調製 100.0に調製
    [0029] (pH = 4.80) (pH = 4.86) 製剤化および安定性試験
    [0030] ィ ン ドメ タ シ ンク リームの調製法
    [0031] イ ン ドメ タ シ ン 1. 0 %をク ロタ ミ ト ン 2. 0 %、 パナセー ト 875 15%に添加し、 60〜70'Cに加熱溶解させる。 又軽質流動 パラ フ ィ ン 4 %、 ステア リ ン酸 4. 5 %、 硬化油 5 %、 バチル アルコール 1. 7 %、 界面活性剤 5. 0 %、 ェチルパラベン 0. 2 %を 70〜8(TCに加熱して撹拌溶解を行った後に予め溶解した ィ ン ドメ タ シ ン相を添加し、 70 2 に温調し、 油相とする , 一方、 グリ セ リ ン 10%、 ソルビ トール 5. 0 %、 亜硫酸ナ ト リ ゥム 0. 1 %を精製水に添加し、 加熱溶解して 70士 2 てに温調 し、 撹拌しながら油相を水相に除々に添加し、 予備乳化を行 い、 更にホモ ミキサー処理を行った後に撹拌冷却して o Zw 型ク リームを得た。
    [0032] イ ン ドメ タ シ ンの定量法
    [0033] 製剤 0. 5 gを秤量し内部標準としてパレ口フ ユ ノ ン 5 ^及 びメ タノールを加えて試料を調製して移動相にァセ ト二 ト リ ル +水 （ 55 : 45 ) を用い、 カ ラ ムカ プセルバック C , 8を用い て HPLCにてィ ン ドメ タ シ ンを定量した。
    [0034] 結果を下記に示す。
    [0035] 50 ΐ、 2 ヶ月 0 'C、 2 ヶ月
    [0036] 本発明 1 93. 90% 99. 90%
    [0037] 比較例 1 50. 92% 99. 80% 例 2 ゲル製剤
    [0038] 組 成
    [0039] ジク ロ フユナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2.0%
    [0040] イ ソステア リ ン酸 5.0
    [0041] セノ シ ン酸ジェチル 15.0
    [0042] ク ロタ ミ ト ン 2.5
    [0043] ェチルノヽ'ラベン 0.2
    [0044] ノヾチゾレアゾレコ一ノレ 0.5
    [0045] グリ セ リ ンモノ ステア レー ト 1.0
    [0046] 軽質流動バラフィ ン 2.0
    [0047] P0E(60モル） 硬化ヒマシ油 1.5
    [0048] グリ セ リ ン 5.0
    [0049] ハイ ビス ヮ コ一 104
    [0050] (力ルボキ シビ二ルポ リ マ一） 0.2
    [0051] ジイ ソプロノヽ'ノ ールア ミ ン 0.2
    [0052] 安定化剤 *0.02〜0.2
    [0053] 精製水 100.0に調製 (pH = 7.2G) ·" 安定化剤
    [0054] B H T 0.02
    [0055] d£ - a - ト コ フ ェ ロール 0.05
    [0056] 亜硫酸ナ ト リ ウム 0.2
    [0057] 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム 0.2
    [0058] ピ口亜硫酸ナ ト リ ウム 0.1
    [0059] ジク ロ フヱナ ッ ク ナ 卜 リ ウ 厶 2. 0 g を前記組成のィ ソステ ア リ ン酸-、 セバシン酸ジェチル、 ク ロ タ ミ ト ン、 ェチルパラ ベンおよび軽質流動パラフ ィ ン混合物に添加し、 70〜75てに て加熱溶解させた後、 室温まで冷却して油相とした。 一方、 POE (60モル） 硬化ヒマシ油をグリ セリ ンに前記割合で添加し て加熱溶解させた後、 精製水を一部加えて乳化し、 次いでホ モ ミ キサ一により 12000rPmで 3分間処理して乳化ベースを調 製した。 他方、 ハイ ビスヮコー 1 04 (商品名、 カルボキシビ二 ルポリ マー） を精製水の一部に分散溶解させ、 次いでジイ ソ プロパノ 一ルァ ミ ンを加えて中和した後、 予め調製した乳化 ベースを加えて均一になるまで充分に撹拌し、 最後に精製水 の一部に安定化剤を完全に溶解させたものを添加してゲル製 剤を得た 〔なお、 油溶性の安定化剤、 B H Tおよび トコフ _χ ロール （比較例） は油相に添加した〕 。
    [0060] これらのゲル軟裔 25 gをアルミ ニウムチューブに充塡した 後、 50 'C、 室温、 40 'Cおよび 0てに 2箇月間保存して色の変 化を観察した。 結果を下記に示す。
    [0061] 0 ΐ 50 ΐ 40て 比較例 Β Η Τ C X X X 比較例 ατ — ト コ フ σ — ハ
    [0062] ノレ 〇 X X X 本発明 亜硫酸ナ 八
    [0063] ト リ ウム 〇 C 本発明 亜硫酸水素ナ ト リ ゥ ο へ
    [0064] ノ C 本発明 ピロ硫酸ナ ト リ ウム '
    [0065] X X 著し く変色が認められる
    [0066] X 変色が認められる
    [0067] C 変色が認められない
    [0068] Δ 僅か 変色が認められる 例 3 ク リ一ム製剤
    [0069] ジク ロ フ エナ ッ ク ナ ト リ ウム 3 g をイ ソ ステア リ ン酸 8 g ジェチルセバゲー ト 20 g、 ク ロ タ ミ ト ン 2. 0 g、 ォク チルデ シルォク チル ト リグリ セ ラ イ ド （0D0) 25 g . スク ヮ ラ ン 3 g 硬化油 5 g、 バチルアルコール 2 gおよびェチルパラベン 0. 2 に加熱溶解させ 50 'Cに温調して油相とした。 一方、 P0E (60モル） 硬化ヒマシ油誘導体 3. 5 gをグリセリ ン 8 gお よびプロ ピレ ングリ コール 7 gに加熱溶解し、 精製水の一部 を加えて 50 'Cに温調して水相とし、 予め調製した油相をアジ ホモミキサー （株式会社特殊化工製） を用いて徐々に添加し て乳化を行い、 別に精製水の一部に溶解させておいた亜硫酸 ナ ト リ ウム 0. 1 gおよび残りの精製水を加えて全量を 100 g としてジク ロフエナックナ ト リ ウムク リーム剤を得た。 金属 チューブおよびガラス容器にそれぞれ充填し、 50てで 2 ヶ月 間保存したがいずれも着色変化は全く認められなかった。
    [0070] 例 4 ク リ一ム製剤
    [0071] ジク ロ フ エナ ッ ク ナ ト リ ウム 2. 0 g、 ォ レイ ン酸 4. 0 g、 ク ロタ ミ ト ン 2. 0 ジイ ソプロ ピルアジペー ト 13. 0 g 、 スク ヮ ラ ン 6. 0 g、 抗酸化剤適量を加えて加熱溶解して 50 ° 土 2 ° に温調して油相とした。 P0E (45モル） ステア リ ルエーテル 1. 0 g 、 デカ グリ セ リ ンモノ ォ レー ト 0. 5 g グリ セ リ ン 5. 0 gを精製水 25 gに加えて 40 ° に加熱し、 先に調製した油相を 加えて乳化を行い、 次いでコ ンクベースエマルジ ョ ンを得た < 一方、 ステア リ ン酸 5. 0 g、 硬化油 4. 0 g -、 ノ、、チルアルコー ル 2. 0 g、 流動パラフ ィ ン （軽質） 3. 0 g、 P0E " 5モル） ス テア リ ノレエ一テル 1. 0 g、 ステア リ ン酸モノ ステア レー ト 5. 0 g ェチルパラベン 0. 1 gを 70〜80 ° に加熱溶解した後に 70 1 にて変温調して油相とした。 又亜硫酸ナ ト リ ウ ム 0. 1、 水酸化ナ ト リ ゥ ム 0. 2を精製水に加えて 70てに加熱して撹拌 を行いながら油相を徐々に加え、 次いで予備乳化を行った後 にホモ ミキサー処理を行い、 更に、 前に調製したコ ンク べ一 スェマルジョ ンを加えてホモ ミキサー処理を行い、 次いで冷 却して安定な o Z w型ク リー -ム 1
    [0072] 5を得た。
    [0073] 〔産業上の利用可能性〕
    [0074] 本発明によれば、 外皮用剤として利用できる非ステロイ ド 系消炎鎮痛薬を舍む安定な水中油 （ o Z w ) 型乳化組成物が 提供される。
    [0075] かかる安定性は、 モノ アルキルダリセリ ルェ一テルおよび 親水性界面活性剤を乳化に用いることによって達成される。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. 非ステロイ ド系消炎鎮痛薬を舍む水中油型乳化組成物 であって、 モノ アルキルグリ セリ ルエーテルおよび親水性界 面活性剤を舍んでなる組成物。
    2. 非ステロイ ド系消炎鎮痛薬が塩形態で存在しうる化合 物である請求項 1記載の組成物。
    3. モノ アルキルグリ セ リルェ一テルがそのアルキル部分 として炭素原子数 12〜22個のアルキル基を有する請求項 2項 記載の組成物。
    4. モノ アルキノレグリセリ ルェ一テルがキ ミルアルコール またはバチルアルコールである請求項 3記載の組成物。
    5. 必須成分として、 さらに HS03 - , S0 3— -および S z 05——か らなる群より選ばれるイオンを少な く とも 1種生じる硫黄含 有化合物を舍む請求項 1記載の組成物。
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